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试验中的「溶瘤病毒疗法」:把病毒改造成对付癌细胞的利器


翻译:潘震泽

重点提要

经过特殊改造的病毒,具有感染并破坏人体癌细胞的潜力,却不会伤害健康的细胞。这种「溶瘤」病毒一旦进入癌细胞内,便会大量複製形成病毒军团,四处感染更多癌细胞。目前有10多种病毒正在进行人体试验,有的单独使用,有的与现有癌症疗法合併使用;其中好几种病毒已进入后期临床试验阶段。在试验初期,研究人员试图压抑病人的免疫系统,好让病毒被免疫系统被当成外来物攻击之前,有更多时间作用于癌细胞。如今的做法则反过来,利用人工改造的病毒唤醒免疫系统来对抗癌细胞。

1904年,义大利有位妇女碰上了2桩威胁生命的事件:先是她被检查出罹患子宫颈癌,然后是被狗咬伤。医生给她注射了狂犬病疫苗,注射疫苗之后,她的「巨型」肿瘤消失了,直到8年后才复发。根据1910年义大利医生狄佩斯(Nicola De Pace)的病例报告,之后还有好几位子宫颈癌病人也接种了带有弱化活性的狂犬病毒疫苗。其中有些病人的肿瘤缩小了,当时相信是病毒以某种方式杀死了癌细胞,只不过这些病人后来都因癌症复发而过世。

试验中的「溶瘤病毒疗法」:把病毒改造成对付癌细胞的利器

虽然这些病人都过世了,但利用能杀死恶性细胞的病毒来治疗癌症的想法因此诞生,这种疗法称为「溶瘤病毒疗法」(onco-lytic virotherapy)。虽然在一些实验动物身上成功了,但有好长一段时间,人体试验都只有一部份病人有反应,治癒的病例极为稀少。因此,这个领域在过去都位于癌症研究的边陲地带;此外,癌症的病毒疗法还面临其他障碍,例如,有疗效的作用机制与使用方法都不确定、缺乏製造更有效病毒株的方法,以及医生对使用病原体感染病人的做法心存抗拒,医生宁愿使用化学疗法,也不愿意用微生物,主要原因是,他们对化学药物较为熟悉、也更了解。

如今,情况已大不相同,从1990年代起,研究人员对癌症与病毒已有更多了解,也拥有操控基因的技术与工具;他们揭开病毒如何攻击癌细胞的机制,同时也着手改造病毒基因,以强化病毒杀死癌细胞的能力,并降低不良副作用。

这个努力已经看到了一些成果:2005年,有一株溶瘤病毒获得中国政府许可,用在头颈部肿瘤的治疗;此外还有10多种针对不同癌症的病毒,正处于不同的人体试验阶段。从目前进度最快的试验结果看来,美国食品及药物管理局(FDA)可望在未来几年内核准一种或多种治疗癌症的病毒。

特别值得一提的是,2013年6月美国临床肿瘤学会年会中,提出了几项针对末期转移性黑色素瘤(一种皮肤癌)进行的大型病毒疗法的人体试验报告,结果显示,有11%的病人在治疗后出现「完全反应」,也就是癌细胞消失了。该试验使用的药物称为T-VEC,主要成份为经过基因改造的单纯疱疹病毒(herpes simplex virus, HSV),可对癌细胞施以双重打击:一方面直接摧毁癌细胞;另一方面,经由分泌一种可刺激免疫系统的蛋白质GM-CSF,间接攻击癌细胞。与许多癌症疗法产生的副作用相比,这个试验病毒引发的最严重副作用,是类似流行性感冒的症状,例如疲倦、发冷与发热。研发该药物的美国安进生技公司于2013年11月与2014年春天,公布了整体存活率的数据:施用T-VEC的病人与只使用GM-CSF的病人相比,平均多活了4个月。

只看存活率的数据可能让人失望,但研究人员受到鼓舞的是,10位病人里就有一位出现完全反应的结果。T-VEC得到的完全反应比率,超过了最近核准上市的所有治疗转移性黑色素瘤药物,包括2011年核准的药物vemurafenib;促成vemurafenib通过的试验结果发表在《新英格兰医学期刊》,其中只有不到1%的病人出现完全反应,比T-VEC的效果小得多。

对T-VEC来说,更鼓舞人心的结果是2009年发表的一篇报告,报告中指出:对T-VEC有反应的病人里有90%都存活了3年以上,例如美国纽泽西州一位名叫波琳的病人,她的黑色素瘤原先在标準疗法下没有起色,癌细胞仍持续扩散,于是她加入了T-VEC的临床试验,在使用T-VEC治疗3年之后,61岁的波琳身体仍维持在无癌细胞状态。她说:「我是幸运者之一,那是我的神奇药物。」

研究人员的最终目标,当然是让波琳的治疗效果成为常态,例如,让超过11%以上的病人都获得癌细胞消失的效果。目前进行试验中的病毒,有些很有可能达到这个目标。在此同时,包括本文的两位作者马洪尼与史托德在内的研究人员,正持续探索新的方法,好让病毒疗法对更多人来说都有效。

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